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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

2023美国少数族裔伤痛继续：安全感成奢侈品 犯罪和疫情面前“更受伤”******

　　海外网1月12日电《纽约时报》1月10日发文，讲述了一名亚裔女性在美国生活的恐惧，“出门扔垃圾被人吐口水，感到前所未有的不安全。”盘点美媒2022年的报道就会发现，这名女性的遭遇，正是少数族裔在美国糟糕境况的一个缩影：更容易成为仇恨犯罪的受害者、更频繁遭遇警察暴力执法，在新冠、猴痘疫情中受影响更严重……展望2023年，种族歧视的痼疾仍将持续困扰美国社会，少数族裔的伤痛难以愈合。

　　警察暴力执法频发 非裔更易被杀害

　　虽然非裔男子弗洛伊德遭警察跪杀案已过去两年多，但相关统计显示，美国少数族裔群体依然面临着警察暴力执法的威胁，相关致死致伤事件频频发生。

　　非营利组织“警察暴力执法地图”1月3日公布的数据显示，2022年，美国1176人死于警察执法，创下2013年有记录以来新高。平均每天3.2人死于警察执法。其中，非裔死亡人数占比高达24%，远超非裔占美国总人口13%的比重。

　　2022年6月27日，美国俄亥俄州阿克伦一名非裔男子违反交规后逃逸，被警方连开90多枪，在身中60枪后死亡。事件引发轩然大波，数千民众连日抗议游行，美国全国有色人种协进会主席斥责警方实施“针对非裔的谋杀”；7月16日，在田纳西州奥克兰，数名警察追赶一名非裔男子进入民宅后，对其殴打，还采取锁肩、踩头、电击等暴力手段；11月14日，美国有线电视新闻网曝光的监控视频显示，5名狱警在牢房内猛烈殴打一名非裔嫌犯，不仅拳击其头部，还将他拖到走廊里继续打，其中4名狱警都是白人。

　　尽管弗洛伊德案在美国引发大规模的“黑人的命也是命”抗议浪潮，但美国系统性的警察暴力和种族歧视问题并未得到解决。根据“警察暴力执法地图”统计，2013年至2022年间发生的警察致人死亡事件中，涉案人员没有被判罪的事件占总数的98.1%。司法机构频频亮起的“绿灯”，也使得美国警察在暴力执法和种族歧视问题上愈加有恃无恐。

　　仇恨犯罪层出不穷 少数族裔很受伤

　　美国社会的种族歧视，不仅存在于频发的暴力执法中，也体现在针对少数族裔的歧视、骚扰和暴力事件不断激增，包括非裔、犹太裔和亚裔在内的群体，都屡屡沦为“牺牲品”。

　　2022年5月14日，在纽约州布法罗市一家超市，86岁的非裔女子露丝·惠特菲尔德正在采购杂货，没想到在“屠杀”中遇难。一名18岁的白人男子进入超市开枪扫射，导致10人丧生，死者均为非裔。枪手专门奔赴非裔社区作案，案前还在网上大肆宣扬白人至上主义思想。

　　遇难者露丝的儿子加内尔说，他感到愤怒和痛苦，美国仇恨犯罪不断蔓延，施害者甚至不加掩饰。另一名受害人的母亲出席国会听证会时痛斥，“美国在本质上就是个暴力的国家，它建立在暴力、仇恨和种族主义之上，它所标榜的自由和平等只是自欺欺人。”

　　2022年12月12日，美国联邦调查局（FBI）公布2021年仇恨犯罪报告。尽管该报告的数据并不完整，但记录的仇恨犯罪数量依旧高的惊人。报告显示，2021年美国共有7262起仇恨犯罪事件被记录在案，是过去十年第三高的数据。加州大学圣贝纳迪诺分校“仇恨与极端主义研究中心”主任布莱恩·莱文进行的调查则显示，2021年美国针对亚裔的犯罪激增224%，针对犹太裔、拉丁裔和黑人群体的偏见性犯罪也大幅增加。

　　疫情暴露医疗不公 少数族裔首当其冲

　　2022年，面对新冠疫情和猴痘疫情的双重冲击，美国少数族裔遭受系统性种族歧视的痼疾愈发凸显，这一群体的生命权和健康权遭受不公待遇，甚至被无情剥夺。

　　2022年8月24日，美国凯撒家庭基金会发布报告称，美国猴痘疫情的种族差异显著且呈现扩大趋势，少数族裔面临更严重的公共卫生威胁。美国疾控中心数据也显示，拉美裔和非裔仅占美国总人口约30%，但在猴痘确诊病例中占比超过60%。然而，只有10%的猴痘疫苗被分配给了非裔病例。

　　美国还有研究显示，在新冠疫情期间，拉美裔和非裔美国人感染新冠概率约为白人3倍，感染后死亡率约为白人2倍。美国拉丁裔、非裔和原住民儿童因为新冠疫情成为孤儿的可能性，分别是白人儿童的1.8倍、2.4倍和4.5倍。

　　面对突发公共卫生事件，美国少数族裔屡次首当其冲，成为陷入困境最严重的群体。美国全国拉美裔医学协会执行委员会成员朱迪思·弗洛雷斯在美媒的采访中表示，从艾滋病到新冠再到猴痘，少数族裔一直无法获得公平的医疗服务，在疫情中总是处于劣势。（海外网刘强）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）